Застосування
антидепресантів в кардіологічній
практиці
В.О.Процик
(Національний медичний
університет)
ПРОБЛЕМА ДЕПРЕСИВНИХ РОЗЛАДІВ У ХВОРИХ СОМАТИЧНОГО ПРОФІЛЮ
Депресія є найбільш
розповсюдженим психічним
порушенням, яке зустрічається в
загальномедичній практиці. 60-80%
депресивних хворих звертаються до
лікарів-інтерністів. Більше
половини з них не усвідомлює
психічного розладу та висловлює
лише соматичні скарги, розцінюючи
свої душевні переживання, як
слабкість або наслідок життєвих
проблем. Серед тих, хто звернувся за
медичною допомогою, депресія
розпізнається лише в кожному
четвертому випадку і тільки
половині з них призначається
адекватна тимолептична терапія.
Виділяють чотири основні аспекти
взаємодії депресії та соматичних
розладів:
1) депресія може проявлятися у
вигляді соматичних розладів (масковані,
соматизовані депресії);
2) депресія може бути наслідком
соматичного захворювання,
наприклад, інфаркту міокарду або
інсульту;
3) депресія та соматичне
захворювання можуть співіснувати;
4) деякі лікарські засоби (наприклад,
антигіпертензивні препарати,
кортикостероїди) можуть спричиняти
розвиток депресії.
За даними різних авторів масковані
або соматизовані депресії
виявляються у 10-30% усіх хронічно
хворих загальномедичної практики.
Лікування в таких випадках
неефективне без застосування
антидепресантів. Масковані
депресії характеризуються
домінуванням в клінічній картині
соматичних та вегетативних
симптомів, що не мають за собою
реальної органічної основи.
Віднести такі стани до ендогенних
депресій дозволяють сезонність
загострень, ранні пробудження,
ослаблення сомато-вегетативних
порушень у вечірні години,
спадковість, афективні епізоди в
анамнезі, уповільненість рухів,
сумний вираз обличчя з бідною
мімікою, порушення апетиту, сну,
лібідо, ангедонія, пригнічення
морального самопочуття (песимізм,
докори совісті), зниження
працездатності, вітальні відчуття
у вигляді здавлювання, тяжкості або
болю за грудиною, симпатикотонія, у
деяких випадках дексаметазоновий
тест. Депресії з розладами серцево-судинної
системи можуть кваліфікуватися
терапевтами як вегето-судинні або
нейроциркуляторні дистоніїї. Такий
кардинальний симптом ендогенної
депресії, як почуття
передсердечної туги буває нелегко
відрізнити від приступу
стенокардії. Достатньо типові
ангінозні скарги (колючий, ниючий,
здавлюючий біль в області серця з
іррадіацією в ліву руку чи лопатку)
може бути маскою ендогенної
депресіії. Больові симптоми досить
типові для депресивних хворих (60%
випадків), що перевищує рівень
больових скарг при хронічних
соматичних захворюваннях. Біль не
лише феноменологічно, а й за
механізмами виникнення (серотонінергічний
дефіцит) пов’язаний з депресією, а
основними синдромами маскованої
депресії є: алгічно-сенестопатичний,
кардіалгічний, абдомінальний,
цефалгічний, паналгічний,
агрипнічний, діенцефальний,
обсесивно-фобічний, наркоманічний.
Такі характеристики соматизованих
розладів як серцево-легеневі (тахікардія,
аритмія, серцебиття, ”перебої” в
серці, гіпервентиляція, відчуття
браку повітря) та вегето-неврологічні
(тремор, гіпергідроз, холодні
кінцівки) в більшій мірі корелюють
з афектом тривоги.
Симптоматичні депресії найчастіше (40% хворих) спостерігаються при ішемічній хворобі серця. Розповсюдженість депресій в постінфарктному періоді оцінюється в 40-65%, а у хворих після оперативного втручання на серці вона ще вища. У післяінфарктних хворих у 18-25% випадків розвиваються тяжкі депресії, що тривають не менше року. Порівняно зі звичайним післяінфарктним періодом у цих хворих значно вищий рівень інвалідизації, суїцидних спроб та смертності. При гіпертонічній хворобі також спостерігаються депресивні стани, що потребують тимолептичної терапії. На ранніх стадіях це, як правило, неглибокі та нестійкі астено-депресивні та тривожно-депресивні розлади, які мають характер невротичних реакцій. При стійкій гіпертонії розвиваються більш типові депресивні синдроми з афектами туги, тривоги чи дистимічним характером афекту. На віддалених етапах перебігу гіпертонічної хвороби перевожають дисфоричні афективні порушення, пов’язані з формуванням психоорганічного синдрому. Індивідуальний підбір адекватної тимолептичної терапії в кардіологічній практиці - досить складне завдання для лікаря. Необхідно враховувати психопатологічну структуру депресії, профіль психотропної, нейротропної та соматотропної дії антидепресанту, протипоказання, мінімально достатню дозу (клінічно ефективну, але таку, що не викликає побічних ефектів), уникнути негативної взаємодії ліків.
КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ФАРМАКОЛОГІЧНОЇ ДІЇ АНТИДЕПРЕСАНТІВ
Більшість фармакологічних ефектів антидепресантів та їх медикаментозних взаємодій відбувається на рівні синаптичної нейропередачі. Сучасна фармакодинамічна класифікація включає дві основні групи тимолептичних засобів : 1) блокатори нейронального (пресинаптичного) захоплювання моноамінів, серед яких розрізняють препарати з переважно норадренергічним, серотонінергічним та дофамінергічним впливом; 2) блокатори шляхів метаболічного руйнування моноамінів (інгібітори моноаміноксидази ). В клінічній практиці переважно застосовуються трициклічні антидепресанти (кломіпрамін, амітриптилін, іміпрамін, доксепін), тетрациклічної (мапротилін, міансерин, ремерон) та іншої хімічної структури (тразодон, венлафаксин). Останнім часом значна увага приділяється селективним інгібіторам реаптейку серотоніну (флуоксетин, флувоксамін, сертралін, пароксетин). Із групи незворотніх інгібіторів МАО практично застосовується лише ніаламід (нуредал), натомість більш широко - інгібітори зворотньої дії (піразидол, бефол, інказан, індопан, сиднофен). Бупропіон - один з більш відомих дофамінергічних антидепресантів. У багатьох інших препаратів, які формально не належать до класу антидепресантів, в клініці були виявлені тимолептичні особливості.
Одну з таких груп представляють прямі стимулятори рецепторів постсинаптичної мембрани. Серед них : 1) попередники нейромедіаторів (L - триптофан, L - тирозин, фенілаланін, препарати L - дофа ); 2) стимулятори того чи іншого виду постсинаптичних рецепторів, наприклад, сальбутамол вибірково стимулює бета-адренорецептори, клонідін (клофелін, гемітон) - альфа-2-адренорецептори; 3) симпатоміметичні психостимулятори (амфетаміни, сиднокарб); 4) стимулятори ГАМК-ергічної системи (габрен, антиконвульсанти- карбамазепін, клоназепам, “тимотранквілізатори” - альпразолам). В психіатрії широко застосовуються “тимонейролептики” (еглоніл, карбідін, френолон, рисперидон) та центральні блокатори постсинаптичних холінергічних рецепторів (акінетон, циклодол, норфлекс). Антидепресивний ефект зареєстрований також у препаратів, що опосередковано стимулюють нейропередачу через вплив на опіатні рецептори (нейропептиди, енкефаліни, бета-ендорфіни, ендокринні препарати), наприклад, у каптоприла - інгібітора ангіотензин-конвертуючого ферменту. Виділена окрема група препаратів з доведеною тимолептичною активністю але недостатньо вивченим механізмом дії, наприклад, S-аденозилметионін - основний донор метильних груп в організмі, блокатори кальцієвих каналів та інші.
Фармакологічні властивості антидепресантів клінічно можуть проявлятися у вигляді терапевтичного ефекту та небажаних побічних явищ. Так, блокада зворотнього захоплювання норадреналіну поряд з ослабленням вираженості симптомів депресії та панічного розладу, може викликати тремор та тахікардію а також порушення статевої функції у чоловіків. За цим же механізмом відбувається зниження антигіпертензивного ефекту симпатоміметиків гуанетидінового ряду (октадин, ізобарин) внаслідок неможливості проникнення через блоковану пресинаптичну мембрану, а також потенціювання пресорних ефектів симпатоміметиків (адреналін, мезатон, фентоламін).
Блокада зворотнього захоплювання серотоніну окрім ослаблення власне депресивної симптоматики (ангедонії, циркадно-вітальних проявів, гіпотимічного афекту), зменшення вираженості обсесивно-фобічних проявів, агресивних та аутоагресивних тенденцій, ослаблення потягу до алкоголю, антиноциптивної дії, може викликати характерний “серотоніновий” синдром, порушити регуляцію артеріального тиску, знизити апетит.
З блокадою реаптейку дофаміну пов’язують стимулюючий ефект антидепресантів, але при гіперстимуляції дофамінової системи може підсилитись ажитація або загостритись психотична симптоматика.
Стосовно рецепторної блокади найбільшу тропність трициклічні антидепресанти виявляють до гістамінових H-рецепторів. Амітриптилін та доксепін не поступаються за антигістамінним ефектом такому класичному Н1- гістаміновому антагоністу як димедрол. Клінічні ефекти блокади Н1-гістамінових рецепторів проявляються в седації та сонливості, може спостерігатись підвищення ваги внаслідок підсилення апетиту, ортостатична гіпотензія, підсилення ефекту центральних депресантів.
Блокада антидепресантами мускаринових рецепторів відповідальна за розвиток холінолітичних побічних ефектів - диплопія, сухість в роті, затримка сечі, запори, синусова тахікардія, порушення пам’яті. Слід уникати застосування антидепресантів з вираженою холінолітичною дією у хворих на глаукому та при захворюваннях передміхурової залози. Сертралін, флуоксетин, флувоксамін, піразидол, тразадон, міансерин - препарати з мінімальними холінолітичними властивостями.
Альфа-1 та альфа-2-адренорецептори знаходяться як в центральній, так і в периферичній нервових системах та відіграють визначаючу роль в регуляції кров’яного тиску. Найбільший афінітет до альфа-1-адренорецепторів серед антидепресантів мають амітриптилин, доксепін, тразодон, а найменший - дезіпрамін, бупропіон та серотонінергічні . Антидепресанти з сильною альфа-1-блокуючою дією можуть спричиняти ортостатичну гіпотензію з супутньою рефлекторною тахікардією. При застосуванні разом із празозином можливе значне підсилення антигіпертензивного ефекту. На альфа-2-адренорецептори антидепресанти мають відносно слабкий вплив, але можливе зниженняя антигіпертензивної дії клофеліну, метилдофа, гуанабензу .
Як відомо, серотонін взаємодіє з декількома підтипами специфічних рецепторів та відіграє важливу роль модулятора інших нейросистем. Антидепресивний ефект селективних інгібіторів зворотнього захвату серотоніну почасти пов’язують з впливом на гіпокампальні С 2-постсинаптичні рецептори. Гіпотензивний ефект деяких антидепресантів, аналогічно дії кетансерину, пов’язаний з впливом на С 2-серотонінергічні рецептори.
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ АНТИДЕПРЕСАНТІВ ТА ВЗАЄМОДІЯ ЛІКІВ
Виділяють наступні групи серцево-судинних побічних ефектів трициклічних антидепресантів:
1) Ортостатична гіпотензія (значна, навіть у межах терапевтичних доз).
2) Порушення провідності, аритмії (значні в багатьох випадках передозувань).
3) Порушення скорочувальної здатності міокарду (незначні в деяких випадках передозувань).
Розвиток ортостатичної гіпотензії залежить від блокади периферичних альфа-адренергічних рецепторів, підсилення стимуляції центральних альфа-адренергічних рецепторів, безпосередньої адренергічної вазодилятації.
До серйозних побічних ефектів слід віднести кардіотоксичну дію антидепресантів та порушення серцевої провідності. Трициклічні антидепресанти мають властивість накопичуватися в серцевому м’язі, причому їх концентрація там більш ніж у 100 разів перевищує вміст у плазмі крові. Різке пригнічення активності парасимпатичної нервової системи призводить до розвитку тахікардії та появи ектопічних імпульсів. Крім того, високим дозам трицикліків притаманний власний хінідіноподібний ефект, з яким пов’язують уповільнення шлуночкової провідності, та негативний інотропний ефект. Відомо, що всі антиаритмічні засоби І типу (хінідін, прокаїнамід), властивості яких поділяють трициклічні антидепресанти, в 10% випадків дають проаритмічні ефекти, особливо у хворих після інфаркту міокарду, що може призвести до раптової смерті. На ЕКГ відмічаються подовження сегменту QRS та інтервалу R-Q, розширення зубця Т, екстрасистоли та інші форми аритмії, ознаки порушення атриовентрикулярної провідності. Ці явища звичайно розвиваються в перший місяць лікування при застосуванні високих доз (200-400 мг/добу) та зникають протягом кількох тижнів після відміни препарату. При тривалій терапії антидепресантами описаний розвиток кардіоміопатії з атрофією лівого шлуночка, ішемічні порушення і навіть інфаркт міокарду .
Встановлено, що при терапевтичних рівнях концентрації в крові трициклічні антидепресанти (ТЦА) спричиняють клінічно виражену протиаритмічну дію. Іміпрамін та нортриптилін навіть можуть використовуватись для лікування аритмій у кардіологічних хворих. При передозуванні ТЦА спричиняють тяжкі аритмії, а при терапевтичному рівні концентрації в крові застосування іміпраміну дозввволяє лікувати складні типи порушення ритму, різні варіанти таахікардій.
Сумісне призначенняя аналогічних за дією речовин (наприклад, іміпраміну та квінідіну) може спричинити ефект підсилення аритмії.
Таким чином, в терапевтичних дозах ТЦА наступним чином діють на серцево-судинну систему:
Ортостатична гіпотензія частіше виникає у людей похилого віку хворих на гіпертонію при порушенні функції лівого шлуночка і особливо при сумісному застосуванні з диуретиками та судиннорозширюючими засобами. При терапії трициклічними антидепресантами ці явища зустрічаються на початку лікування, а при використанні інгібіторів МАО - на другому тижні лікування. У таких хворих має значення вибір антидепресантів з мінімальними гіпотензивними властивостями, таких як нортриптилін, доксепін, міансерин, флуоксетин, сертралін (золофт), бупропіон.
Гетероциклічні антидепресанти стали третьою за частотою причиною смертності в США, пов’язаною з прийомом ліків з метою самогубства, поступаючись в цьому лише комбінації алкоголю з медикаментами та героїну. Порушення серцевого ритму (наприклад, тахікардія, мерехтлива аритмія, фібриляція шлуночків та атриовентрикулярна та внутрішньошлуночкова блокада) найчастіше були безпосередніми причинами смерті .
При застосуванні незворотніх інгібіторів МАО (нуредал) можуть розвиватись тирамінові реакції, зумовлені несумісністю з деякими харчовими продуктами, а також препаратами з симпатоміметичними властивостями (адреналін, мезатон, фентоламін, ефедрин, резерпін, лобелін, цитітон та ін.). Сумісне призначення призводить до гіпертонічного кризу, серцевої аритмії, стенокардії, церебрально-судинних порушень. Легкі “сирні” реакції знімаються призначенням 1-2 таблеток блокатора кальцієвих каналів - ніфедипіну. В більш тяжких випадках необхідно застосування піроксану або димеколіну, пентаміну. В загальномедичній практиці добре зарекомендували себе зворотні інгібітори МАО (піразидол, інказан, бефол), які практично не мать холінолітичних та тирамінових побічних ефектів.
При застосуванні антидепресантів в соматичній медицині ускладнення можуть бути пов’язані із взаємодією ліків. Медикаментозні взаємодії можуть спостерігатись на метаболічному рівні (фармакокінетичні взаємодії). Клінічно значимим є вплив медичного препарату (підсилення чи пригнічення) на функціональну активність ензимів комплексу цитохром Р 450. Як трициклічні, так і серотонінергічні антидепресанти, а також багато інших препаратів метаболізуються через систему цитохромів Р 450, тому їх сумісне застосування може привести до розвитку побічних явищ нейротоксичного характеру. Хінідін та деякі інші протиаритмічні препарати, а також флуоксетин здатні підвищувати рівень трициклічних антидепресантів в крові внаслідок конкурентного інгібірування мікросомальних ферментів печінки, особливо ізоензиму Р450 ІІ D 6. Флувоксамін гальмує процеси деметилювання третинних амінів, зв’язаних з цитохромом Р 450 1 А2, та підвищує вміст у плазмі крові пропранололу. Пароксетин та тразодон можуть підвищувати вміст дігоксину в плазмі крові. Іміпрамін та тразодон підвищують плазмовий рівень фенітоїну, бета-блокаторів та інших антиаритмічних препаратів. Значно менший вплив сертраліну на цитохром Р 450 порівняно з іншими серотонінегічними антидепресантами є суттєвою перевагою цього препарату, який практично не відрізняється від інших за терапевтичною ефективністю.
Фармакодинамічні взаємодії викликані в основному різнонаправленістю чи однонаправленістю дії препаратів по відношенню до тієї чи іншої нейромедіаторної системи, що визначає потенціювання чи нівелювання клінічних ефектів.
ЛІКУВАННЯ ДЕПРЕСІЙ У ХВОРИХ З СЕРЦЕВО-СУДИННИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ
При виборі антидепресанту в кардіологічній практиці перш за все потрібно керуватись відповідністю спектру його дії психопатологічній структурі депресії, тобто при переважанні тривоги, занепокоєння, фобічних утворень застосовують седативні антидепресанти, а при наявності туги та інших ядерних гіпотимічних проявів (печаль, пригнічений настрій, ангедонія) - препарати зі збалансованими властивостями та чіткою тимоаналептичною дією, астенічні та адинамічні прояви депресії потребують призначення антидепресантів зі стимулюючим компонентом дії. Необхідно пам’ятати, що стимулюючі антидепресанти (іміпрамін, дезипрамін, нгібітори МАО) можуть призвести до вираженого загострення тривожно-фобічної симптоматики та розвитку приступу стенокардії. Найкраще антидепресанти допомагають при ангіоневротичному варіанті стенокардії або стенокардії напруження, при якій ангінозний приступ часто провокується негативними емоціями. При стенокардії спокою ефект антидепресантів нижчий і в основному пов’язаний з їх антиноциптивними (знеболюючими) властивостями. В процесі терапії, окрім зменшення проявів депресії, зменшується вираженість больового синдрому (тобто знижується тривалість та інтенсивність болів в області серця), а також зменшується число приступів стенокардії. Трициклічні антидепресанти сприяють також зникненню болів нестенокардитичного характеру. Майже у половини хворих позитивна динаміка спостерігається на ЕКГ (позитивна інверсія зубця Т, зникнення пригнічення сегменту ST та ін.). Включення в схему антиангінальної терапії антидепресантів дозволяє знизити ефективні дози нітропрепаратів. Кардіологічні хворі мають знижену психофармакологічну толерантність, тому варто застосовувати невисокі дози (амітриптилін 50-75 мг/добу, меліпрамін 25-50 мг/добу) або змінювати ритм введення препарату (4-6 прийомів невеликими дозами). Можна рекомендувати також комбіновану терапію з транквілізаторами. Слід зазначити, що порушення серцевої провідності, як правило, розвивається при застосуванні високих доз трициклічних антидепресантів (200-400 мг/добу), які практично не використовуються у кардіологічних хворих. Деякі автори вважають, що невеликі дози іміпраміну дають позитивний антиаритмічний ефект. Разом з тим відомо, що трициклічні антидепресанти можуть перешкоджати дії бета-блокаторів та інших антиаритмічних засобів.
У хворих з серцевою патологією, особливо коронарною хворобою серця, знайшли застосування селективні інгібітпри реаптейку серотоніну. На відміну від трициклічних антидепресантів вони практично не мають кардіотоксичного, холінолітичного та гіпотензивного впливу, а на відміну від інгібіторів МАО не викликають тирамінових реакцій. Разом з тим їх тимолептична та аналгезуюча активність майже не поступається класичним антидепресантам. Серотонінергічні антидепресанти застосовуються в стандартних дозах, окрім тимолептичної дії здійснюють також анксиолітичний, антифобічний, антиобсесивний вплив без седативного ефекту. Деякі серотонінергічні препарати можуть збільшувати вміст дігоксину, анаприліну, альпразоламу в плазмі крові, а також в окремих випадках викликати головний біль, набряки та нудоту при застосуванні разом з блокаторами кальцієвих канальців. Курс терапії може складати кілька місяців, відміну рекомендується проводити поступово.
При гіпертонічній хворобі серця також спостерігаються депресивні стани, що потребують тимоаналептичної терапії. На ранніх стадіях це, як правило, неглибокі та нестійкі астено-депресивні та тривожно-депресивні розлади, які мають характер невротичних реакцій. При стійкій гіпертонії розвиваються більш типові депресивні синдроми з афектами туги, тривоги чи дистимії. На віддалених етапах перебігу гіпертонічної хвороби переважають дисфоричні афективні порушення.
Вибір антидепресанту при гіпертонічній хворобі визначається: 1) феноменологією депресії у відповідності із загальними принципами проведення тимоаналептичної терапії, 2) вираженістю гіпотензивної дії препарату, 3) взаємодією з різними гіпотензивними засобами.
Хворі на гіпертонічну хворобу схильні до різких коливань судинного тонусу з раптовим розвитком гіпотонії. Тому серед антидепресантів бажано обирати препарати з мінімальними гіпотензивними властивостями типу селективних інгібіторів пресинаптичного захоплення серотоніну, міансерин, доксепін. Гіпотензивна дія антидепресантів в основному визначається їх впливом на альфа-1-адренорецептори (адренолітичний ефект). Більшість трициклічних антидепресантів, а також тразадон та міансерин підсилюють антигіпертензивну дію адреноблакаторів типу празозину та теразозину. Ці ж препарати, навпаки, дещо знижують антигіпертензивну дію клофеліну, метилдофа, гуанобензу та гуанфацину, а антидепресанти з вираженою норадренергічною дією (дезипрамін, мапротилін, іміпрамін, амітриптилин) можуть знижувати антигіпертензивний ефект симпатолітиків гуанетидинового ряду (октадин, ізобарин, санотензин, емізил, гілорел).
Трициклічні антидепресанти можуть підсилювати холінолітичні та седативні властивості препаратів типу резерпіну та клофеліну (скарги на сухість в роті та запори) та викликати затримку рідини в організмі, внаслідок чого інколи необхідне підвищення дози сечогінних засобів. Сумісне призначення трициклічних антидепресантів з апресином та нітропрусидом натрію сприяє виникненню рефлекторної тахікардії. Якщо врахувати, що ряд гіпотензивних засобів, таких як препарати раувольфії (резерпін, адельфан, кристепін, бринердін) та, в меншій мірі, метилдофа, клонідін, пропранолол, мають власні депресогенні властивостіі, то стає очевидним , що лікування депресії у хворих на гіпертонію є досить складною проблемою.
Препаратами вибору вважаються селективні серотонінергічні антидепресанти (флуоксетин, флувоксамін, сертралін та ін.). Хворими з соматичною патологією та людьми похилого віку найкраще переноситься сертралін (золофт), який можна застосовувати без зниження ефективної дози (50-200 мг/добу). Препарат є селективним інгібітором реаптейку серотоніну, не викликає блокади мускаринових, серотонінових, адренергічних та ГАМК-ергічних рецепторів, тому практично не має холінолітичних, кардіотоксичних та седативних властивостей. Незважаючи на відсутність седативного ефекту, сертралін чинить позитивний вплив у хворих з тривожними депресіями та порушеннями сну. Препарат особливо ефективний при соматизованих та атипових депресіях з проявами булімії та підвищенням ваги тіла. Особливістю спектру психотропної активності золофту є перевага анксиолітичної та власне тимолептичної дії над стимулюючою. Анксиолітичний ефект відрізняється видсутністю седації, сонливості в денні години та швидкою нормалізацією нічного сну. Збалансованість та гармонійність дії препарату робить його цінним для застосування в кардіологічній практиці.
ЛІТЕРАТУРА :